Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran 2016 dianugerahkan kepada Yoshinori Ohsumi “atas penemuannya tentang mekanisme autofagi”.

Majelis Nobel di Karolinska Institutet hari ini memutuskan untuk memberikan Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2016 kepada Yoshinori Ohsumi atas penemuannya tentang mekanisme autophagy (Siaran Pers 2016-10-03).

nobel-2016-autophagy-yoshinori-ohsumi

Ringkasan

Peraih Nobel tahun ini menemukan dan menjelaskan mekanisme yang mendasari autophagy, proses mendasar untuk mendegradasi dan mendaur ulang komponen seluler.

Kata autophagy berasal dari kata Yunani auto-, yang berarti “diri”, dan phagein, yang berarti “makan”. Jadi, autophagy berarti “makan sendiri”. Konsep ini muncul pada tahun 1960-an, ketika para peneliti pertama kali mengamati bahwa sel dapat menghancurkan isinya sendiri dengan membungkusnya dalam membran, membentuk vesikel seperti karung yang diangkut ke kompartemen daur ulang, yang disebut lisosom, untuk degradasi. Kesulitan dalam mempelajari fenomena tersebut membuat hanya sedikit yang diketahui sampai, dalam serangkaian eksperimen brilian di awal 1990-an, Yoshinori Ohsumi menggunakan ragi roti untuk mengidentifikasi gen yang penting untuk autofagi. Dia kemudian menjelaskan mekanisme yang mendasari autophagy dalam ragi dan menunjukkan bahwa mesin canggih serupa digunakan dalam sel kita.

Penemuan Ohsumi membawa pada paradigma baru dalam pemahaman kita tentang bagaimana sel mendaur ulang isinya. Penemuannya membuka jalan untuk memahami pentingnya autofagi dalam banyak proses fisiologis, seperti dalam adaptasi terhadap kelaparan atau respons terhadap infeksi. Mutasi pada gen autophagy dapat menyebabkan penyakit, dan proses autophagic terlibat dalam beberapa kondisi termasuk kanker dan penyakit neurologis.

Degradasi – fungsi sentral di semua sel hidup

Pada pertengahan 1950-an, para ilmuwan mengamati kompartemen seluler khusus baru, yang disebut organel, yang mengandung enzim yang mencerna protein, karbohidrat, dan lipid. Kompartemen khusus ini disebut sebagai “lisosom” dan berfungsi sebagai stasiun kerja untuk degradasi konstituen seluler. Ilmuwan Belgia Christian de Duve dianugerahi Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 1974 untuk penemuan lisosom. Pengamatan baru selama tahun 1960-an menunjukkan bahwa sejumlah besar konten seluler, dan bahkan seluruh organel, terkadang dapat ditemukan di dalam lisosom. Oleh karena itu, sel tersebut tampaknya memiliki strategi untuk mengirimkan kargo besar ke lisosom. Analisis biokimia dan mikroskopis lebih lanjut mengungkapkan jenis vesikel baru yang mengangkut muatan seluler ke lisosom untuk degradasi (Gambar 1). Christian de Duve, ilmuwan di balik penemuan lisosom, menciptakan istilah autophagy, “makan sendiri”, untuk menggambarkan proses ini. Vesikel baru diberi nama autophagosomes.

Figure 1: Our cells have different specialized compartments. Lysosomes constitute one such compartment and contain enzymes for digestion of cellular contents. A new type of vesicle called autophagosome was observed within the cell. As the autophagosome forms, it engulfs cellular contents, such as damaged proteins and organelles. Finally, it fuses with the lysosome, where the contents are degraded into smaller constituents. This process provides the cell with nutrients and building blocks for renewal.

Selama tahun 1970-an dan 1980-an, para peneliti berfokus pada menjelaskan sistem lain yang digunakan untuk mendegradasi protein, yaitu “proteasome”. Dalam bidang penelitian ini, Aaron Ciechanover, Avram Hershko, dan Irwin Rose dianugerahi Penghargaan Nobel Kimia tahun 2004 untuk “penemuan degradasi protein yang dimediasi ubiquitin”. Proteasom secara efisien mendegradasi protein satu per satu, tetapi mekanisme ini tidak menjelaskan bagaimana sel menyingkirkan kompleks protein yang lebih besar dan organel yang rusak. Mungkinkah proses autophagy menjadi jawabannya dan, jika demikian, bagaimana mekanismenya?

Eksperimen yang inovatif

Yoshinori Ohsumi telah aktif di berbagai bidang penelitian, tetapi setelah memulai labnya sendiri pada tahun 1988, ia memfokuskan upayanya pada degradasi protein dalam vakuola, organel yang sesuai dengan lisosom dalam sel manusia. Sel jamur relatif mudah dipelajari dan oleh karena itu sering digunakan sebagai model untuk sel manusia. Mereka sangat berguna untuk identifikasi gen yang penting dalam jalur seluler yang kompleks. Tapi Ohsumi menghadapi tantangan besar; sel ragi berukuran kecil dan struktur dalamnya tidak mudah dibedakan di bawah mikroskop dan oleh karena itu dia tidak yakin apakah autophagy bahkan ada dalam organisme ini. Ohsumi beralasan bahwa jika ia dapat mengganggu proses degradasi dalam vakuola saat proses autofagi aktif, maka autofagosom akan terakumulasi di dalam vakuola dan menjadi terlihat di bawah mikroskop. Oleh karena itu, dia membudidayakan ragi bermutasi yang kekurangan enzim degradasi vakuolar dan secara bersamaan menstimulasi autophagy dengan membuat sel kelaparan. Hasilnya sangat mengejutkan! Dalam beberapa jam, vakuola diisi dengan vesikula kecil yang belum terdegradasi (Gambar 2). Vesikel tersebut adalah autofagosom dan percobaan Ohsumi membuktikan bahwa autofagi ada dalam sel ragi. Tetapi yang lebih penting, dia sekarang memiliki metode untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi gen kunci yang terlibat dalam proses ini. Ini adalah terobosan besar dan Ohsumi menerbitkan hasilnya pada tahun 1992.

Figure 2: In yeast (left panel) a large compartment called the vacuole corresponds to the lysosome in mammalian cells. Ohsumi generated yeast lacking vacuolar degradation enzymes. When these yeast cells were starved, autophagosomes rapidly accumulated in the vacuole (middle panel). His experiment demonstrated that autophagy exists in yeast. As a next step, Ohsumi studied thousands of yeast mutants (right panel) and identified 15 genes that are essential for autophagy.

Gen autophagy ditemukan

Ohsumi sekarang mengambil keuntungan dari strain ragi yang direkayasa di mana autophagosomes terakumulasi selama kelaparan. Akumulasi ini tidak boleh terjadi jika gen yang penting untuk autophagy dinonaktifkan. Ohsumi memaparkan sel ragi ke bahan kimia yang secara acak menyebabkan mutasi pada banyak gen, dan kemudian dia menginduksi autophagy. Strateginya berhasil! Dalam setahun setelah penemuan autophagy dalam ragi, Ohsumi telah mengidentifikasi gen pertama yang penting untuk autophagy. Dalam rangkaian penelitian elegan berikutnya, protein yang dikodekan oleh gen ini dikarakterisasi secara fungsional. Hasil penelitian menunjukkan bahwa autofagi dikendalikan oleh serangkaian protein dan kompleks protein, masing-masing mengatur tahap inisiasi dan pembentukan autofagosom yang berbeda (Gambar 3).

Figure 3: Ohsumi studied the function of the proteins encoded by key autophagy genes. He delineated how stress signals initiate autophagy and the mechanism by which proteins and protein complexes promote distinct stages of autophagosome formation.

Autophagy – mekanisme penting dalam sel kita

Setelah identifikasi mesin untuk autophagy dalam ragi, pertanyaan kunci tetap ada. Apakah ada mekanisme yang sesuai untuk mengontrol proses ini di organisme lain? Segera menjadi jelas bahwa mekanisme yang hampir identik beroperasi di sel kita sendiri. Alat penelitian yang diperlukan untuk menyelidiki pentingnya autophagy pada manusia sekarang tersedia.

Terima kasih kepada Ohsumi dan orang lain yang mengikuti jejaknya, sekarang kita tahu bahwa autophagy mengontrol fungsi fisiologis penting di mana komponen seluler perlu didegradasi dan didaur ulang. Autophagy dapat dengan cepat menyediakan bahan bakar untuk energi dan blok bangunan untuk pembaruan komponen seluler, dan oleh karena itu penting untuk respons seluler terhadap kelaparan dan jenis stres lainnya. Setelah infeksi, autophagy dapat menghilangkan bakteri dan virus intraseluler yang menyerang. Autofagi berkontribusi pada perkembangan embrio dan diferensiasi sel. Sel juga menggunakan autophagy untuk menghilangkan protein dan organel yang rusak, mekanisme kontrol kualitas yang sangat penting untuk menangkal konsekuensi negatif dari penuaan.

Autofagi yang terganggu telah dikaitkan dengan penyakit Parkinson, diabetes tipe 2, dan gangguan lain yang muncul pada orang tua. Mutasi pada gen autophagy dapat menyebabkan penyakit genetik. Gangguan pada mesin autofagik juga dikaitkan dengan kanker. Penelitian intensif sekarang sedang berlangsung untuk mengembangkan obat yang dapat menargetkan autophagy pada berbagai penyakit.

Autophagy telah dikenal selama lebih dari 50 tahun, tetapi kepentingan fundamentalnya dalam fisiologi dan kedokteran baru dikenali setelah penelitian pergeseran paradigma Yoshinori Ohsumi pada tahun 1990-an. Atas penemuannya, ia dianugerahi Penghargaan Nobel tahun ini dalam bidang fisiologi atau kedokteran. Mekanisme autophagy.

Publikasi kunci

Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. dan Ohsumi, Y. (1992). Autofagi dalam ragi ditunjukkan dengan mutan yang kekurangan proteinase dan kondisi untuk induksinya. Jurnal Biologi Sel 119, 301-311

Tsukada, M. dan Ohsumi, Y. (1993). Isolasi dan karakterisasi mutan cacat autofagi Saccharomyces cervisiae. Surat FEBS 333, 169-174

Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. dan Ohsumi, Y. (1998). Sistem konjugasi protein penting untuk autophagy. Alam 395, 395-398

Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda , T. dan Ohsumi, Y. (2000). Sistem mirip ubiquitin memediasi lipidasi protein. Nature, 408, 488-492

Yoshinori Ohsumi lahir tahun 1945 di Fukuoka, Jepang. Dia menerima gelar Ph.D. dari Universitas Tokyo pada tahun 1974. Setelah menghabiskan tiga tahun di Universitas Rockefeller, New York, AS, ia kembali ke Universitas Tokyo di mana ia mendirikan kelompok penelitiannya pada tahun 1988. Sejak tahun 2009, ia menjadi profesor di Institut Teknologi Tokyo.

Majelis Nobel, yang terdiri dari 50 profesor di Karolinska Institutet, memberikan Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran. Komite Nobel mengevaluasi nominasi. Sejak tahun 1901, Hadiah Nobel dianugerahkan kepada para ilmuwan yang telah membuat penemuan paling penting untuk kepentingan umat manusia.

Hadiah Nobel® adalah merek dagang terdaftar dari Yayasan Nobel

Pengumuman hadiah

Pengumuman Penghargaan Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2016 kepada Yoshinori Ohsumi disampaikan oleh Profesor Thomas Perlmann, Sekretaris Komite Nobel untuk Fisiologi atau Kedokteran, pada 3 Oktober 2016.

Profesor Maria Masucci dari Majelis Nobel menjelaskan ilmu di balik hadiah tersebut:
“Dokter Ohsumi tertarik untuk bekerja dengan masalah yang peneliti lain hindari”. Setelah pengumuman tersebut, Profesor Juleen Zierath, anggota Komite Nobel untuk Fisiologi atau Kedokteran, diwawancarai oleh jurnalis lepas Lotta Fredholm tentang pekerjaan yang diberikan Yoshinori Ohsumi.

Tautan berita: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/prize-announcement/